智銀創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30”排行榜丨奧瑞藥業(yè):領(lǐng)域前沿的新一代PROTAC技術(shù)
摘自微信公眾號(hào)-智銀醫(yī)藥《智銀創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30”排行榜》
圖1:創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30”區(qū)域分布
一、創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30”區(qū)域分布
長(zhǎng)三角憑借當(dāng)?shù)匕l(fā)展基礎(chǔ)和資源稟賦,成為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的先驅(qū)。主要集中在上海、蘇州、南京、杭州四個(gè)城市,已初步形成了以上海、蘇州兩大城市為核心、具有一定影響力的產(chǎn)業(yè)集群。
在本文總結(jié)的長(zhǎng)三角30個(gè)具有“未來(lái)獨(dú)角獸”潛力的企業(yè)中,有12個(gè)企業(yè)來(lái)自蘇州,10個(gè)來(lái)自南京,5個(gè)來(lái)自上海,3個(gè)來(lái)自杭州,涵蓋創(chuàng)新藥中的生物藥和化藥兩大領(lǐng)域。
二、創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30”產(chǎn)品分析
產(chǎn)品的創(chuàng)新性與差異化定位是生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展基石,也是判斷企業(yè)未來(lái)發(fā)展?jié)摿Φ囊罁?jù)。在這一部分中,我們將以城市為單位,分區(qū)域介紹長(zhǎng)三角范圍內(nèi)比較有發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)品或技術(shù)平臺(tái),主要圍繞公司團(tuán)隊(duì)實(shí)力、產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)創(chuàng)新點(diǎn)以及公司融資情況三個(gè)方面展開(kāi)。
1.蘇州
蘇州市作為江蘇省乃至全國(guó)范圍內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)跑城市,業(yè)務(wù)范圍涵蓋了醫(yī)療器械、化藥、生物藥、現(xiàn)代中藥以及醫(yī)療服務(wù)五個(gè)領(lǐng)域。目前,蘇州已經(jīng)完成了“1+N“的生物醫(yī)藥布局:初步形成了以蘇州工業(yè)園區(qū)為核心的區(qū)域差異化集聚區(qū),其中蘇州工業(yè)園區(qū)已與北京中關(guān)村、上海張江共同列入國(guó)家生物醫(yī)藥行業(yè)的“第一梯隊(duì)”。
本文中12家來(lái)自蘇州的“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè),除樂(lè)明藥業(yè)位于吳中生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園、醫(yī)圖生科位于相城區(qū)外,其余企業(yè)均位于蘇州工業(yè)園區(qū),彰顯了工業(yè)園區(qū)作為國(guó)家生物醫(yī)藥行業(yè)“第一梯隊(duì)”的創(chuàng)新能力與產(chǎn)業(yè)實(shí)力。這些企業(yè)覆蓋傳統(tǒng)小分子藥物、抗體藥物、創(chuàng)新給藥平臺(tái)的同時(shí),也有基因治療、細(xì)胞治療、腸道微生態(tài)等前沿領(lǐng)域。
圖2 蘇州“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)分布
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
1.1 普瑞森——PRS207、PRS217
1.1.1 公司簡(jiǎn)介
蘇州普瑞森成立于2016年,位于蘇州工業(yè)園區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園內(nèi),是一家專(zhuān)注于人體腸道微生物治療的制藥公司。公司依靠先進(jìn)的微生物組技術(shù),數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)新藥發(fā)現(xiàn),是全球領(lǐng)先的活體菌創(chuàng)新藥研發(fā)公司。公司在蘇州及美國(guó)舊金山有研發(fā)中心,在江西有中試cGMP車(chē)間及獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所(醫(yī)療機(jī)構(gòu))。
公司的董事長(zhǎng)是畢業(yè)于加州大學(xué)伯克利分校生物信息學(xué)朱永亮博士,是多項(xiàng)分子靶向藥物的設(shè)計(jì)發(fā)明人。目前,公司核心隊(duì)伍是由一支從事分子生物學(xué)、微生物學(xué)及計(jì)算生物學(xué)專(zhuān)業(yè)人才組成,具有豐富的國(guó)際新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。
經(jīng)過(guò)多年的研究沉淀,公司目前已建立起了具有高度自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的微生物組學(xué)靶向藥物篩選平臺(tái)(PRS-DISCOVER)和合成細(xì)菌操作系統(tǒng)(GeneBOS)兩大核心技術(shù)。前者包含了獨(dú)創(chuàng)且擁有專(zhuān)利的微生物組學(xué)技術(shù)、自主構(gòu)建的微生物群落和菌株庫(kù)以及AI靶向計(jì)算篩選技術(shù)。后者以自主專(zhuān)利“益生”菌株為底盤(pán)菌,輔之CRISPR-Cas基因編輯技術(shù),有望表達(dá)多種“藥物”,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。
圖3 普瑞森兩大核心技術(shù)
資料來(lái)源:蘇州普瑞森官網(wǎng),智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
1.1.2 產(chǎn)品/管線分析
在產(chǎn)品管線上,普瑞森目前共有三類(lèi)活體生物藥(LBP),布局了三大腸道相關(guān)領(lǐng)域疾病,包括腸炎、腸道代謝以及腸道腫瘤免疫,共5個(gè)產(chǎn)品管線。在產(chǎn)品種類(lèi)上有單菌株活體菌、全譜活體菌以及合成生物活體菌。從研發(fā)進(jìn)度上來(lái)看,PRS-217和PRS-207的進(jìn)展較快,近兩個(gè)月即將在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)提交IND申請(qǐng),具有比較大的臨床治療潛力。
圖4 普瑞森產(chǎn)品管線
資料來(lái)源:蘇州普瑞森官網(wǎng),智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
活體菌藥物是指含有活的微生物(細(xì)菌)的藥物,可以用于預(yù)防、處理、治療人類(lèi)疾病和適應(yīng)癥。隨著測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)以及基因編輯技術(shù)的發(fā)展,藥物研發(fā)模式逐漸由小分子藥物演變?yōu)榇蠓肿铀幬镒罱K發(fā)展為以人工智能生信分析驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞治療、活體菌藥物。腸道活體菌藥物就是其中一個(gè)重要的分類(lèi),未來(lái)可能提供一種新的治療選擇。
市場(chǎng)的角度而言,腸道微生態(tài)藥物行業(yè)未來(lái)的發(fā)展空間巨大。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2015-2020年,中國(guó)腸道微生物生態(tài)藥物市場(chǎng)規(guī)模保持37.5%的復(fù)合增速上漲,2020年新冠疫情爆發(fā),腸道類(lèi)醫(yī)藥管控市場(chǎng)規(guī)模大幅下降,市場(chǎng)規(guī)模達(dá)56.87億元,在疫情常態(tài)化背景下,前瞻據(jù)此估算2021年市場(chǎng)規(guī)模在59億元左右。
圖5 2015-2021年中國(guó)腸道微生態(tài)藥物市場(chǎng)規(guī)模
資料來(lái)源:米內(nèi)網(wǎng)、前瞻產(chǎn)業(yè)研究院、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
PRS-217是一款用于腸癌治療的單菌株活體藥物。臨床前數(shù)據(jù)顯示PRS-217單用對(duì)腸癌腫瘤模型有治療效果,與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI),如PD-1聯(lián)用有顯著的協(xié)同作用。相比于其他同類(lèi)產(chǎn)品,該產(chǎn)品有明確的作用機(jī)理(作用靶點(diǎn)是NOD2),克服了當(dāng)今全球活體菌藥物開(kāi)發(fā)作用機(jī)制不明確的問(wèn)題,是Firstinclass新藥。
圖6 PRS-217作用機(jī)理
資料來(lái)源:普瑞森、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
PRS-207是目前全球唯一治療炎性腸?。↖BD)的全菌(FMT)膠囊制劑。目前,它在IBD動(dòng)物模型及小規(guī)模的人體臨床應(yīng)用上顯示了很好的療效。FMT治療IBD已有不少成功的臨床應(yīng)用報(bào)道,PRS-207有望成為第一個(gè)治療IBD的FMT類(lèi)藥物。
1.1.3 總體評(píng)分
蘇州普瑞森作為專(zhuān)注于腸道微生態(tài)領(lǐng)域的創(chuàng)新企業(yè),擁有高度自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的微生物組學(xué)靶向藥物篩選平臺(tái)(PRS-DISCOVER)和合成細(xì)菌操作系統(tǒng)(GeneBOS)兩大核心技術(shù)作為支撐進(jìn)行藥物研發(fā)。在團(tuán)隊(duì)上,有藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)部團(tuán)隊(duì)以及專(zhuān)業(yè)的高校、醫(yī)院專(zhuān)家等合作伙伴,研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)。產(chǎn)品布局以臨床價(jià)值為導(dǎo)向,專(zhuān)注于腸道相關(guān)疾病,在中國(guó)領(lǐng)域內(nèi)的研究進(jìn)展處于第一梯隊(duì),未來(lái)發(fā)展?jié)摿Υ蟆?/span>
融資方面,在2020年底完成了千萬(wàn)人民幣的A輪融資,獲得了樂(lè)普醫(yī)療、熔拓資本等投資方的認(rèn)可。融資所得主要用于產(chǎn)品管線的研發(fā)和推進(jìn)。由于即將有兩款產(chǎn)品要進(jìn)入IND階段,后續(xù)在資金上會(huì)有大量的投入需求。
圖7 普瑞森產(chǎn)品綜合評(píng)分
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
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2.南京
南京市是長(zhǎng)三角地區(qū)重要的生物醫(yī)藥基地,同時(shí)也是我國(guó)生物醫(yī)藥教育資源最為集中和發(fā)達(dá)的城市之一,具有雄厚的科研、教育和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。目前,已初步形成“一谷一鎮(zhèn)三園”的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展格局,即南京生物醫(yī)藥谷、南京生命科技小鎮(zhèn)、江蘇生命科技創(chuàng)新園、高淳醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)園、南京原料藥產(chǎn)業(yè)園。在基因相關(guān)領(lǐng)域的成績(jī)突出,有著“基因之城”的美譽(yù)。
本文中來(lái)自南京的“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)主要集中分布在南京生物醫(yī)藥谷(只有1個(gè)位于生命科技創(chuàng)新園),其中有五個(gè)企業(yè)涉及細(xì)胞治療或者基因治療領(lǐng)域,包含領(lǐng)域前沿的新一代RNAi藥物遞送系統(tǒng)、PROTAC技術(shù)等,整體的創(chuàng)新水平較高。
圖43 南京“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)分布
資料來(lái)源:火石創(chuàng)造、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
2.1 睿源生物——RY SW01
2.1.1 公司簡(jiǎn)介
睿源生物成立于2020年,是一家從事干細(xì)胞藥物研究和開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)公司。公司董事長(zhǎng)為中國(guó)藥科大學(xué)王廣基院士,與江蘇省人民醫(yī)院緊密合作,集結(jié)國(guó)內(nèi)頂尖的活細(xì)胞藥物申報(bào)、研發(fā)、臨床實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)制備方面的科學(xué)家和工程師團(tuán)隊(duì),共同推進(jìn)臍帶異體間充質(zhì)干細(xì)胞的成藥性研究和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
2.1.2 產(chǎn)品/管線分析
RY SW01為睿源生物研發(fā)的異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品,用于治療狼瘡性腎炎,其臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)于今年9月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)。這也是公司第一個(gè)獲得IND批準(zhǔn)的產(chǎn)品。
圖44 RY SW01獲得IND批準(zhǔn)
資料來(lái)源:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
狼瘡性腎炎(LN)是一種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的腎臟受累疾病,主要由循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積引起腎臟損傷所致。在診斷為SLE的患者中最終可能有高達(dá)75%的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟損傷。而在SLE早期死亡病例中,LN占到60%~70%,可見(jiàn)LN已成為嚴(yán)重影響SLE患者生存率的主要因素之一,約20%的LN患者10年內(nèi)會(huì)發(fā)展為尿毒癥,其15年生存率只有75%。
目前LN的主要治療藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,其中免疫抑制劑還可以細(xì)分為化藥和生物制劑(如單抗類(lèi)貝利尤單抗)。但是,仍有20%的LN患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑均無(wú)效果,且長(zhǎng)期使用免疫抑制劑有明顯的毒副作用。
干細(xì)胞是生物醫(yī)藥行業(yè)近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。在一定條件下,干細(xì)胞可分化成多種功能細(xì)胞,具有修復(fù)各種組織功能和再生器官的能力。其中,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)來(lái)源于發(fā)育早期中胚層和外胚層屬于多能干細(xì)胞,具有多項(xiàng)免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血及修復(fù)受損組織等功能。LN本質(zhì)上是自身免疫疾病,MSCs由于其組織修復(fù)能力和免疫調(diào)節(jié)性,對(duì)于治療該病展現(xiàn)出較好效果。MSCs對(duì)LN的治療主要有兩個(gè)方面:一是通過(guò)分泌各種可溶性介質(zhì)并與各種免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞,B細(xì)胞等)相互作用而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能;二是歸巢至腎臟后促進(jìn)腎臟的修復(fù)和再生。
圖45 異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能的治療機(jī)制
資料來(lái)源:Kidney Diseases、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
大量基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)驗(yàn)證明MSCs在腎臟疾病的治療上呈現(xiàn)出較好的效果。比如《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》曾發(fā)布的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專(zhuān)家共識(shí)》中提及目前全球已有超過(guò)1500例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)治療大大提高系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效,改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。
圖46 MSCs在腎臟疾病領(lǐng)域治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
資料來(lái)源:International Journal of Molecular Sciences,智銀資本
日前,睿源生物技與江蘇省人民醫(yī)院合作展開(kāi)“注射用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs)治療難治性狼瘡性腎炎的安全性、耐受性、療效探索的單中心臨床研究”臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,目前已在江蘇省人民醫(yī)院完成首例受試患者給藥入組,初步結(jié)果顯示,RY SW01細(xì)胞注射液具有良好的安全性。
2.1.3 總體評(píng)分
RY SW01異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品相比于現(xiàn)有LN治療產(chǎn)品有著更大的治療潛力:在緩解治療的基礎(chǔ)上增添修復(fù)過(guò)程。初期研究表明其具有更高的治療效果與良好的安全性,是LN及腎臟領(lǐng)域疾病治療的未來(lái)新方向。
該領(lǐng)域整體發(fā)展處于較為早期的階段,睿源生物作為我國(guó)該領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè),產(chǎn)品進(jìn)度處于領(lǐng)先地位。目前公司暫無(wú)融資相關(guān)信息,進(jìn)入臨床后,會(huì)需要更大量資金的投入研發(fā)以推動(dòng)管線進(jìn)展,因此在資金方面需求較大。
圖47 RY SW01產(chǎn)品綜合評(píng)分
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
······完整內(nèi)容詳見(jiàn)報(bào)告。
3.上海
生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重要支柱,產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新要素集聚、企業(yè)鏈條齊備、綜合配套優(yōu)勢(shì)明顯。在各類(lèi)研發(fā)創(chuàng)新要素加速集聚以及政策驅(qū)動(dòng)下,上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)始終保持國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。作為長(zhǎng)三角地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一大核心,上海已初步形成“張江研發(fā)+上海制造”的格局,并瞄準(zhǔn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“高端化、智能化、國(guó)際化”的方向發(fā)展。
本文中5家來(lái)自上海的“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)中,除標(biāo)新生物位于臨港新片區(qū)外均位于上海張江生物醫(yī)藥創(chuàng)新區(qū)。藥物類(lèi)型既包含傳統(tǒng)的小分子化藥、抗體類(lèi)藥物,也包含靶向蛋白降解療法、細(xì)胞治療等前沿治療領(lǐng)域,充分體現(xiàn)了張江創(chuàng)新區(qū)的引領(lǐng)地位。
圖78 上海“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)分布
資料來(lái)源:藥時(shí)代、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
3.1 洛啟生物——LQ036
3.1.1 公司簡(jiǎn)介
洛啟生物(Novamab)由萬(wàn)亞坤博士(曾任中科院上海藥物研究所研究員、博導(dǎo),東南大學(xué)教授、博導(dǎo),出任江蘇省納米抗體工程技術(shù)研發(fā)中心主任)成立于2017年10月,位于上海市浦東新區(qū)上海國(guó)際醫(yī)學(xué)園區(qū),目前已建成2500余平方米的研發(fā)生產(chǎn)基地以及駱駝養(yǎng)殖基地。
公司自主創(chuàng)建基于納米抗體的五大核心技術(shù)平臺(tái):納米抗體快速篩選平臺(tái)、畢赤酵母CMC工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺(tái)、納米抗體長(zhǎng)效平臺(tái)和納米抗體雙抗平臺(tái)。五大平臺(tái)針對(duì)納米抗體藥物在分子發(fā)現(xiàn)、臨床前及臨床的各階段研究與應(yīng)用進(jìn)行全過(guò)程的研究,加速納米抗體藥物產(chǎn)業(yè)化,具有高水準(zhǔn)的納米抗體藥物研發(fā)基礎(chǔ)。
目前洛啟生物主要在研產(chǎn)品覆蓋呼吸、抗感染、眼科和腫瘤等熱門(mén)靶點(diǎn),且已與多家國(guó)內(nèi)外知名企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系,致力于納米抗體藥物的研發(fā)與騰飛。
3.1.2 產(chǎn)品/管線分析
LQ036是洛啟生物自主研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組抗IL-4Ra單域納米抗體霧化液,用于治療中重度哮喘。2022年1月LQ036的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)正式獲得CDE批準(zhǔn),是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向IL-4R的納米抗體創(chuàng)新藥,同時(shí)也是洛啟生物“吸入式大分子藥物研發(fā)平臺(tái)”中首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的一類(lèi)新藥。
圖79 LQ036獲得IND批準(zhǔn)
資料來(lái)源:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
LQ036優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在:
•LQ036采用霧化吸入給藥使得藥物直達(dá)肺部病灶區(qū),快速起效,同時(shí)避免肝臟首過(guò)效應(yīng),減少系統(tǒng)性暴露毒性,既兼顧吸入式給藥的優(yōu)勢(shì),又規(guī)避皮下給藥的副作用。
•LQ036能夠適用市售便攜式霧化器,患者順應(yīng)性也將大幅提高。
•憑借納米抗體優(yōu)異的特性,LQ036可以采用畢赤酵母生產(chǎn)表達(dá),產(chǎn)量高,工藝簡(jiǎn)單,藥物成本優(yōu)勢(shì)明顯。
•LQ036活性是已上市藥物Dupixent的10~30倍,而工藝成本約為Dupixent的1/9。Dupixent(Dupilumab注射液)是由再生元和賽諾菲開(kāi)發(fā)的一款靶向IL-4Rα的全人單克隆抗體,其2020年全球銷(xiāo)售額達(dá)到40.33億美元,同比增長(zhǎng)70.4%。
目前,LQ036的序列、衍生物及用途等已向中國(guó)等國(guó)家/地區(qū)申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù),且已獲得中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)(授權(quán)公告號(hào)CN111825766B)。未來(lái)也將通過(guò)PCT途徑展開(kāi)全球?qū)@季?,為該產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)奠定基礎(chǔ)。
哮喘是由多種細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急,伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀,同時(shí)伴有氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限。截至目前,哮喘仍是世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題,被世界衛(wèi)生組織列為疾病中的四大頑癥之一,全球約有3.5億人患有哮喘,其中約有10%-15%為重度患者,存在巨大的臨床需求。
圖80 哮喘患者長(zhǎng)期(階梯式)治療方案
資料來(lái)源:支氣管哮喘防治指南(2020年版)、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
如上圖,可用于重度哮喘治療的藥物通常為大劑量ICS(吸入性糖皮質(zhì)激素)聯(lián)合OCS(小劑量口服激素)/LABA(長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑)/緩釋茶堿/大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等。然而長(zhǎng)期高劑量吸入激素后也可出現(xiàn)全身不良反應(yīng),如骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)軸抑制及增加肺炎發(fā)生的危險(xiǎn),長(zhǎng)期使用口服激素(如潑尼松)易引起骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼、皮膚變薄、肌無(wú)力等。為降低激素藥物的不良反應(yīng),生物靶向藥成為近年來(lái)用于治療重度哮喘新的治療藥物。然而由于抗體分子量較大(約150kD),現(xiàn)有的技術(shù)無(wú)法滿(mǎn)足大分子進(jìn)行吸入式給藥,只能通過(guò)皮下給藥途徑進(jìn)行治療,患者依從性較差。迄今為止,暫無(wú)吸入式大分子哮喘藥物獲批上市。目前,針對(duì)IL-4/IL-4R通路的重度哮喘的吸入式大分子治療藥物,國(guó)內(nèi)外進(jìn)展最快的是阿斯利康的IL-4R吸入式骨架蛋白產(chǎn)品PRS-060,正處于美國(guó)臨床II期。其澳洲臨床I期數(shù)據(jù)優(yōu)異,與Dupilumab(同靶點(diǎn)注射液)相比,起效快,給藥量低,優(yōu)勢(shì)明顯。而洛啟生物的LQ036相比于PRS-060,給藥頻率更低,活性更高。
納米抗體(Nanobody, Nbs)是新生賽道,對(duì)比起傳統(tǒng)抗體具有相對(duì)分子質(zhì)量小、人源化簡(jiǎn)單、親和力高、穩(wěn)定性高、免疫原性低、穿透力強(qiáng)、可溶性好等優(yōu)勢(shì),有望改變抗體藥物療法,相比于擁擠的單抗藥物賽道,納米抗體行業(yè)目前關(guān)注度較低,但在技術(shù)前瞻性、療法顛覆力上令人期待。國(guó)際方面,Ablynx是納米抗體藥物領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)先者,賽諾菲重金切入并購(gòu)成功。而國(guó)內(nèi)專(zhuān)注于納米抗體開(kāi)發(fā)的企業(yè)較少,除洛啟生物外,目前以蘇州康寧杰瑞、南京晶準(zhǔn)生物、深圳普瑞金最具代表性,但在靶點(diǎn)選擇與應(yīng)用模式上呈現(xiàn)出不同的戰(zhàn)布局,。洛啟生物(Novamab)具有高水準(zhǔn)的納米抗體藥物研發(fā)基礎(chǔ),針對(duì)納米抗體藥物在分子發(fā)現(xiàn)、臨床前及臨床的各階段研究與應(yīng)用進(jìn)行全過(guò)程的研究,建立一體化、系統(tǒng)化、全面化的專(zhuān)業(yè)開(kāi)發(fā)平臺(tái),在納米抗體藥物的研發(fā)方向具有領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
日前,洛啟生物的LQ036的IND申請(qǐng)已獲CDE批準(zhǔn),此外LQ036正在澳大利亞開(kāi)展I期臨床,主要考察LQ036在健康人和哮喘患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)等,目前無(wú)任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生,LQ036呈現(xiàn)出優(yōu)異的安全性。LQ036作為全球首款重度哮喘治療吸入式納米抗體藥物,不僅是洛啟生物新藥研發(fā)管線的里程碑,有望為中國(guó)乃至全球重度哮喘患者提供全新的治療方案。
3.1.3 總體評(píng)分
LQ036 IL-4Ra單域納米抗體霧化液采用霧化吸入給藥使得藥物直達(dá)肺部病灶區(qū),快速起效,對(duì)比起現(xiàn)有上市產(chǎn)品Dupilumab(同靶點(diǎn)注射液)顯著提高患者依從性,市場(chǎng)潛力大。雖然同靶點(diǎn)、同給藥方式藥物——阿斯利康PRS-060臨床進(jìn)展較快,但洛啟生物的LQ036相比于PRS-060,給藥頻率更低,活性更高。盡管LQ036產(chǎn)品僅用于中重度患者哮喘補(bǔ)充治療藥物,但哮喘市場(chǎng)本身足夠大,作為全球首款重度哮喘治療吸入式納米抗體藥物仍舊意義非凡。
融資方面,洛啟生物于2021年3月完成近億元A輪融資,2021年4月完成數(shù)千萬(wàn)元A+輪融資,用于兩款吸入式納米抗體哮喘治療藥物的IND申報(bào)和臨床開(kāi)發(fā),以及其他呼吸和自身免疫疾病管線的臨床前開(kāi)發(fā)。此外,洛啟也即將建成滿(mǎn)足臨床II期樣品制備的500L GMP畢赤酵母生產(chǎn)廠房,未來(lái)1-2年也將有3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段,需要大量資金的投入研發(fā)以推動(dòng)管線進(jìn)展,因此具有一定的資金需求。
圖81 LQ036產(chǎn)品綜合評(píng)分
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
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4.杭州
杭州市不斷加快生物醫(yī)藥企業(yè)集聚,目前,已集聚生物醫(yī)藥企業(yè)3000多家,初步形成醫(yī)藥、高端醫(yī)療器械、新型服務(wù)外包、數(shù)字化醫(yī)療(醫(yī)藥)為特色的產(chǎn)業(yè)集群。目前已形成“一核四園多點(diǎn)“的空間布局,近年來(lái)依托阿里云、微醫(yī)、丁香園、健培等生物數(shù)字企業(yè),在醫(yī)療人工智能、醫(yī)療數(shù)據(jù)等領(lǐng)域形成自己獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
本文中3家來(lái)自杭州的“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè),在錢(qián)塘區(qū)、蕭山區(qū)以及上城市區(qū)均有分布。
圖96 杭州“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)分布
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
4.1 劑泰醫(yī)藥——MTS004
4.1.1 公司簡(jiǎn)介
劑泰醫(yī)藥(METiS)是一家聚焦人工智能驅(qū)動(dòng)藥物遞送和藥物發(fā)現(xiàn)的生物技術(shù)公司,集合人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)和量子模擬等先進(jìn)技術(shù),旨在實(shí)現(xiàn)更有效的創(chuàng)新遞送材料設(shè)計(jì)、候選藥物選擇和制劑設(shè)計(jì)、“可編程核酸藥物”開(kāi)發(fā)與核酸遞送設(shè)計(jì)。
核心團(tuán)隊(duì)由美國(guó)工程院院士和多位MIT科學(xué)家領(lǐng)銜,既有來(lái)自Regeneron、Amgen、Novartis等知名藥企的藥物開(kāi)發(fā)專(zhuān)家,也有人工智能、計(jì)算等方面的青年新銳。其自主搭建的AiTEM平臺(tái)具備三大核心技術(shù):
(1)ROBOTICS:高通量藥物遞送及制劑平臺(tái),生成處方及工藝大數(shù)據(jù);
(2)DIGITIZATION: 以分子模擬及人工智能模型預(yù)測(cè)藥物物理及動(dòng)力學(xué)性質(zhì);
(3)Machine Learning:人工智能連接微觀相互作用和宏觀的物理現(xiàn)象。
4.1.2 產(chǎn)品/管線分析
目前,劑泰醫(yī)藥已搭建數(shù)條藥物管線,包括小分子藥物和以mRNA為基礎(chǔ)的核酸藥物,適應(yīng)癥覆蓋多個(gè)疾病領(lǐng)域。進(jìn)展較快的為小分子藥物MTS004,用于治療假性延髓情緒(PBA)。
圖97 劑泰在小分子藥物上的管線布局
資料來(lái)源:劑泰醫(yī)藥官網(wǎng)、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
假性延髓情緒(Pseudobulbar Affect,PBA)是指與內(nèi)心主觀情感體驗(yàn)分離的異常情緒表達(dá),表現(xiàn)為無(wú)端的不能被患者隨意控制的爆發(fā)性哭或/和笑,情緒反應(yīng)的程度通常被認(rèn)為是與情境刺激不匹配的、極端的和不適當(dāng)?shù)?,俗稱(chēng)“強(qiáng)哭強(qiáng)笑綜合征”。PBA可能與調(diào)控情緒的通路有關(guān),但其途徑復(fù)雜,目前其發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。美國(guó)PRISM(PBA Registry Series)登記研究的數(shù)據(jù)顯示,納入的5290名神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括多發(fā)性硬化癥(MS)、肌側(cè)索硬化癥(ALS)、腦卒中(Stroke)、癡呆(AD)、帕金森?。≒D)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)等中,超過(guò)1/3的患者伴有PBA。上述疾病伴發(fā)PBA的比率由高至低是TBI、MS、ALS、Stroke、AD、PD。
圖98 神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)PBA的比率
資料來(lái)源:The American Journal of Geriatric Psychiatry、智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
在2010年10月29日,美國(guó)FDA率先批準(zhǔn)了Avanir制藥公司(大冢制藥)開(kāi)發(fā)的氫溴酸右美沙芬20 mg/硫酸奎尼丁10 mg組成的復(fù)方膠囊(Nuedexta,dextromethorphan HBr and quinidine sulfate),用于治療假性延髓情緒。這也是目前唯一一款治療該適應(yīng)癥的藥物。
2022年6月,劑泰醫(yī)藥(METiS Pharmaceuticals)自主研發(fā)的2.2類(lèi)改良新藥MTS004口崩片獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)批準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)(IND)。
MTS004口崩片的開(kāi)發(fā)基于劑泰醫(yī)藥特有的核心技術(shù)平臺(tái)AiTEM,該平臺(tái)可規(guī)模化設(shè)計(jì)劑型處方空間,產(chǎn)生萬(wàn)級(jí)處方/周,并在一個(gè)月內(nèi)得到最優(yōu)處方解。通過(guò)開(kāi)發(fā)固體分散體、凝膠、自乳化、納米乳等劑型,或采用難溶化合物增溶等方式,以解決藥物難溶、難滲透等問(wèn)題。
4.1.3 總體評(píng)分
劑泰醫(yī)藥聚集AI數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)算法、機(jī)制驅(qū)動(dòng)的量子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)模擬以及高通量實(shí)驗(yàn)平臺(tái)等底層技術(shù),最大化運(yùn)用各項(xiàng)交叉學(xué)科先進(jìn)技術(shù),實(shí)現(xiàn)高效、安全的多器官靶向藥物遞送,以此驅(qū)動(dòng)規(guī)模化藥物發(fā)現(xiàn)?;谏鲜龅讓蛹夹g(shù),他們搭建了特有的AiLNP、AiRNA、AiTEM核心技術(shù)平臺(tái),以預(yù)測(cè)在特定微環(huán)境下的小分子和核酸藥的理化和生物特性。以AI驅(qū)動(dòng)干、濕實(shí)驗(yàn)迭代,實(shí)現(xiàn)了更有效的創(chuàng)新遞送材料設(shè)計(jì)、核酸序列設(shè)計(jì)與優(yōu)化,并設(shè)計(jì)更具優(yōu)勢(shì)的制劑配方和核酸遞送系統(tǒng)
2022年4月,劑泰醫(yī)藥正式宣布連續(xù)完成兩輪融資,融資金額共計(jì)1.5億美元。兩輪融資由人保資本、國(guó)壽股權(quán)領(lǐng)投,紅杉中國(guó)、五源資本、招銀國(guó)際、光速中國(guó)、Monolith、峰瑞資本等新老股東跟投。公司目前致力于推動(dòng)AI藥物及遞送系統(tǒng)平臺(tái)開(kāi)發(fā),通過(guò)自主研發(fā)及積極對(duì)外合作,在小分子及核酸藥物領(lǐng)域與合作伙伴共同將更多具備高價(jià)值的藥物管線推進(jìn)至臨床階段。
圖100 MTS004產(chǎn)品綜合評(píng)分
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
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三、總結(jié)
在眾多的生物醫(yī)藥企業(yè)中,本文一共梳理推薦來(lái)自長(zhǎng)三角區(qū)域30家初具“未來(lái)獨(dú)角獸”潛力企業(yè)的30款產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái),這些企業(yè)均屬創(chuàng)新藥領(lǐng)域(化藥或生物藥)。這些產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)涵蓋腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼科疾病等多種疾病,除了傳統(tǒng)的小分子藥物、抗體類(lèi)藥物外,還涉及了CAR-T、體細(xì)胞編程(細(xì)胞與基因治療,CGT)、PROTAC等多種前沿技術(shù)。
圖表106 30家“未來(lái)獨(dú)角獸”企業(yè)領(lǐng)域細(xì)分
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
從細(xì)分領(lǐng)域來(lái)看,小分子藥物和細(xì)胞療法相關(guān)產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)最多,抗體類(lèi)藥物數(shù)量排第三,基因療法則在數(shù)量上相對(duì)少一些。同時(shí)也有普瑞森腸道微生態(tài)活菌產(chǎn)品、奧瑞藥業(yè)基于新型E3連接酶建立PROTAC技術(shù)平臺(tái)、納么美科技新型鐵蛋白納米酶載藥系統(tǒng)以及標(biāo)新生物靶向蛋白藥物降解“分子膠+PROTAC“雙平臺(tái)這些比較獨(dú)特且前沿的賽道。
值得注意的是,和納么美科技一樣,聚焦新一代RNAi遞送系統(tǒng)研發(fā)的艾碼生物也屬于前沿的學(xué)術(shù)成果落地轉(zhuǎn)化的初期創(chuàng)新型企業(yè),二者都是各自細(xì)分領(lǐng)域內(nèi)的絕對(duì)領(lǐng)先者,創(chuàng)新和學(xué)術(shù)能力背景強(qiáng)大。但另一方面,其未來(lái)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更大,非常需要專(zhuān)業(yè)的藥物開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)與商業(yè)化團(tuán)隊(duì)做后續(xù)的支持。
在小分子化藥領(lǐng)域中,清普生物和樂(lè)明醫(yī)藥的適應(yīng)癥布局在眾多企業(yè)中獨(dú)樹(shù)一幟,它們關(guān)注臨床、日常需求大且尚未解決的疼痛領(lǐng)域,市場(chǎng)廣大,具有較大的商業(yè)化價(jià)值與前景。但二者的對(duì)標(biāo)用戶(hù)又有一定不同,清普生物關(guān)注術(shù)后的患者,面向醫(yī)院;樂(lè)明醫(yī)藥以貼劑的形式面向藥房,針對(duì)更普遍日常的消炎與疼痛。此外,寧丹新藥、劑泰醫(yī)藥和安域生物的適應(yīng)癥也不針對(duì)競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤領(lǐng)域,轉(zhuǎn)向神經(jīng)系統(tǒng)疾病。值得一提的是,劑泰醫(yī)藥依托人工智能驅(qū)動(dòng)藥物遞送和藥物發(fā)現(xiàn),除了在小分子藥物上布局外還有涉及mRNA藥物開(kāi)發(fā)。在腫瘤賽道上,芩領(lǐng)醫(yī)藥則憑借天然中藥中活性抗癌成分引人矚目,朗睿生物則是憑借AI計(jì)算來(lái)驅(qū)動(dòng)藥物的快速研發(fā)。可見(jiàn),各公司在同類(lèi)型腫瘤新藥研發(fā)賽道上也是各有所長(zhǎng),有各自的差異化策略。
圖107 小分子化藥領(lǐng)域公司產(chǎn)品目錄
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
抗體類(lèi)生物藥領(lǐng)域的四個(gè)產(chǎn)品分別來(lái)自洛啟生物、普樂(lè)康醫(yī)藥、邏晟生物和醫(yī)圖生科。其中,洛啟生物的LQ050是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的、靶向IL-4R的吸入式納米抗體創(chuàng)新藥;普樂(lè)康的PHP1003相比于現(xiàn)有的同類(lèi)產(chǎn)品,皮下注射制劑的給藥方式具有更好的使用便捷性。
邏晟生物和醫(yī)圖生科與上述小分子藥物研發(fā)的朗睿生物、劑泰醫(yī)藥一樣,皆為AI驅(qū)動(dòng)的新藥研發(fā)公司。邏晟生物擁有自主構(gòu)建的Tier A 抗體快速篩選平臺(tái),該平臺(tái)“別出心裁”以分子的功能為導(dǎo)向?qū)贵w快速篩選,所得抗體往往具有差異化的結(jié)合表位。醫(yī)圖生科除了有大分子研發(fā)平臺(tái)外,也有小分子藥物研發(fā)平臺(tái),特別的是其大分子研發(fā)平臺(tái)還涉及合成生物學(xué)的計(jì)算分析,為合成生物學(xué)改造提供了數(shù)據(jù)參考??梢钥闯?,無(wú)論是小分子化藥、大分子生物藥,甚至前沿基因治療領(lǐng)域中也有AI的身影,AI與生物醫(yī)藥研發(fā)的結(jié)合已經(jīng)成為未來(lái)的趨勢(shì),行業(yè)的數(shù)字化轉(zhuǎn)型正在進(jìn)行中。
圖108 抗體類(lèi)生物藥領(lǐng)域公司產(chǎn)品目錄
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在本文分享的30款產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)中,細(xì)胞治療和基因治療相關(guān)的產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)多達(dá)13個(gè),占總體個(gè)數(shù)的43%。這與目前細(xì)胞與基因治療(Cellular and Gene Therapy,CGT)領(lǐng)域發(fā)展火熱的趨勢(shì)相同。
隨著基因載體技術(shù)、基因克隆技術(shù)和基因編輯技術(shù)、各種細(xì)胞治療技術(shù)的不斷突破、成熟和發(fā)展,目前已經(jīng)有大量CGT產(chǎn)品進(jìn)入研發(fā)臨床階段,有部分已上市。本文中在這一領(lǐng)域中涉及到干細(xì)胞、CAR-T、TIL、RNAi、以及李斯特菌等多個(gè)細(xì)分賽道。
其中復(fù)恩特生物和昕瑞再生同屬于再生醫(yī)學(xué)中原位體細(xì)胞重編程領(lǐng)域,前者使用蛋白質(zhì)誘導(dǎo)后者使用化學(xué)小分子誘導(dǎo),目前,在技術(shù)上誰(shuí)優(yōu)誰(shuí)劣還不好下判斷,需要看未來(lái)的臨床結(jié)果。而在管線的布局上,復(fù)恩特生物布局的適應(yīng)癥會(huì)更豐富一些,除體細(xì)胞重編程領(lǐng)域內(nèi)火熱的肝疾病領(lǐng)域以及心衰外,還涉及其他的腫瘤疾病。
在CAR-T細(xì)胞賽道上,卡提醫(yī)學(xué)和茂行生物均避開(kāi)CAR-T領(lǐng)域中熱門(mén)的血液瘤適應(yīng)癥,聚焦于實(shí)體瘤,憑借自身的創(chuàng)新和經(jīng)驗(yàn)沉淀有了各自差異化的適應(yīng)癥布局。
此外,若泰醫(yī)藥、易慕峰生物、和楚沅生物三個(gè)企業(yè)也值得矚目。若泰醫(yī)藥在減毒非整合型李斯特菌腫瘤疫苗中的技術(shù)沉淀與進(jìn)展,使其有望成為國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域“第一人“;易慕峰生物另辟蹊徑,以降低CAR-T藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)為突破口,在全球首次提出“化實(shí)體瘤為血液瘤”的“降維打擊”臨床策略;楚沅生物避開(kāi)干細(xì)胞技術(shù)難關(guān),以動(dòng)物早期胚胎干細(xì)胞提取物為治療手段,有望推出FIC藥物。
圖109 CGT領(lǐng)域公司產(chǎn)品目錄
資料來(lái)源:智銀生物醫(yī)藥全球項(xiàng)目庫(kù)
從融資需求上來(lái)看,睿源生物、康抗生物、復(fù)恩特生物、朗睿生物、醫(yī)圖生科、劑泰醫(yī)藥以及朗信生物未有過(guò)融資,需求較大。納么美科技最近一次融資是在2020年,已過(guò)去2年,也有一定需求。其余推薦產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)均為A輪或更早期融資,伴隨著臨床管線的拓展和推進(jìn)也會(huì)有資金的需求。
最后,從推薦的30款產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)可以發(fā)現(xiàn)中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)中還是不乏有潛力、具有自主創(chuàng)新性差異化的產(chǎn)品和平臺(tái)。我們相信具有真正創(chuàng)新核心技術(shù)的企業(yè)即使在當(dāng)下的“資本寒冬”中也能憑借自己的實(shí)力獲得資本青睞,安全“過(guò)冬”。
圖110 創(chuàng)新藥“未來(lái)獨(dú)角獸30“排行榜
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