摘自微信公眾號-生物經(jīng)緯#經(jīng)緯人物 《經(jīng)緯人物No.48丨奧瑞藥業(yè)董事長&CSO楊光：千淘萬漉，只為尋找徹底治愈疾病的良藥》

楊光  南京奧瑞藥業(yè)有限公司董事長兼首席科學(xué)官

2016年，供職于強生（上海）公司，擔(dān)任研發(fā)中心總監(jiān)，負責(zé)抗乙肝病毒藥物研發(fā),有豐富的藥物研發(fā)知識和經(jīng)驗，并擁有國際知名制藥公司的現(xiàn)代化管理經(jīng)驗；

2011-2016年，供職于上海羅氏創(chuàng)新中心，期間帶領(lǐng)團隊已將兩個抗乙型肝炎病毒小分子藥物推向臨床；

2007-2011年，供職于諾華(上海)生物醫(yī)學(xué)研究有限公司(CNIBR)，負責(zé)抗乙型肝炎病毒小分子藥物開發(fā)項目；

2004年，供職于SIGA Technology公司，繼續(xù)從事TPOXX開發(fā)。目前,TPOXX是首批納入美國應(yīng)急藥品國家戰(zhàn)略儲備（SNS）藥物，并于2018年7月，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)已正式宣布上市；

2001年，供職于ViroPharma公司，主要從事抗病毒藥物研究開發(fā)，參與TPOXX(ST-246)的高通量藥物篩選到臨床前的開發(fā)工作；

1999年到2001年，在南加州大學(xué)著名的病毒學(xué)家Michael Lai 實驗室從事博士后研究工作。

楊光博士：從碩士到博士，我一直從事病毒研究，到美國做博后時我便選擇了研究與人類疾病相關(guān)的方向和領(lǐng)域。在美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所，我從事冠狀病毒研究，隨后，在Viropharma Inc.和SIGA Tech 從事抗天花病毒和抗丙肝病毒小分子藥物研發(fā)。我作為主要參與者研發(fā)的抗天花病毒藥物（TPOXX）于2018年通過了美國FDA的審查并獲準(zhǔn)上市。該藥可有效抑制包括猴痘病毒在內(nèi)的痘病毒的傳播和復(fù)制，是針對最近爆發(fā)的猴痘疫情有效的抗病毒藥物。

完成了TPOXX臨床前研發(fā)工作后，我于2007年回國加入諾華上海研發(fā)中心，從事乙肝抗病毒藥物研發(fā)；2011年加入了羅氏上海研發(fā)中心，主持了抗乙肝病毒創(chuàng)新藥RO7049389的研發(fā),該分子目前在臨床II期研究中；2016年加入強生上海研發(fā)中心擔(dān)任研發(fā)總監(jiān)，領(lǐng)導(dǎo)抗病毒藥物研發(fā)。

幾十年來，我分別經(jīng)歷了小公司、中型公司和大型跨國公司的藥物研發(fā)實踐，見證并參與了新藥從實驗室的發(fā)現(xiàn)到進入臨床研究的全過程，獲得了一些新藥物研發(fā)的心得，積累了許多有益的實際經(jīng)驗，為自己的創(chuàng)業(yè)打下了較扎實的基礎(chǔ)。

楊光博士：兩個主要原因促使我選擇自主創(chuàng)業(yè)。首先，自主創(chuàng)業(yè)就是能自主，可以找一些志同道合的合作伙伴，遵循科學(xué)原理，做自己認(rèn)為正確的創(chuàng)新工作。

其次，癌癥是人類面臨的發(fā)病率高，復(fù)發(fā)率高，死亡率高的疾病。我希望接收新的挑戰(zhàn)，在我人生的下半場將研發(fā)重心放在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域。幫助癌癥患者，提高他們的生活質(zhì)量，減輕他們的痛苦。

楊光博士：創(chuàng)新是奧瑞藥業(yè)的主旋律，也是生物技術(shù)企業(yè)賴以生存和可持續(xù)發(fā)展的不竭源泉，我們認(rèn)為作為一家初創(chuàng)生物技術(shù)公司，應(yīng)該秉持創(chuàng)新精神，在較新的賽道上與行業(yè)競爭者站在同一起跑線去角逐發(fā)揮。我確定了將主要關(guān)注點放在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域后，PROTAC技術(shù)進入了我的視野。我們經(jīng)過不懈的努力，已經(jīng)研發(fā)出用于PROTAC技術(shù)中的腫瘤組織特異表達的E3連接酶,并確定了研發(fā)管線 ，為公司PROTAC產(chǎn)品的研發(fā)打下了堅實的基礎(chǔ)。

楊光博士：長期以來，困擾小分子藥物研發(fā)的一個主要因素是大多數(shù)的小分子化合物都是以抑制致病蛋白酶活性為目的，而對大多不具酶活性的調(diào)節(jié)因子（蛋白）來說，要抑制它們的生物學(xué)活性十分困難，PROTAC開辟了一條全新的設(shè)計思路，來解決這一難題。在其雙功能分子中，只要可以找到靶標(biāo)蛋白的配體（warhead），就有可能通過蛋白酶體將靶標(biāo)蛋白降解掉，從而達到抑制該靶標(biāo)蛋白的生物學(xué)活性的目的，技術(shù)的關(guān)鍵之一在于選擇特異的E3連接酶去實現(xiàn)對靶標(biāo)蛋白的降解。

人體內(nèi)有超過600種不同的E3連接酶，在不同的組織，或在同一組織不同的生長發(fā)育階段，或不同的細胞周期表達都不一樣。因此，選擇合適的E3連接酶降解靶標(biāo)蛋白，在PROTAC領(lǐng)域至為關(guān)鍵，奧瑞藥業(yè)在這方面做了大量工作，已初見成效。

PROTAC技術(shù)為小分子化學(xué)藥物研發(fā)開辟了一條新的賽道，它的出現(xiàn)和應(yīng)用使原本約80%的“不可成藥”的靶點變成可能成藥靶點，這將對新藥研發(fā)的發(fā)展具有劃時代的意義。

楊光博士：從近二十年P(guān)ROTAC分子藥物的研發(fā)史來看，我個人認(rèn)為最有可能發(fā)展為平臺的是E3連接酶的應(yīng)用。因為E3連接酶的種類很多，既有廣譜性的如MDM2、CRBN等，又有組織特異性的；對于不同的病種，可用不同的E3連接酶來應(yīng)對。就好比PROTAC是一把“槍”，E3連接酶是“子彈”，通過靶標(biāo)蛋白的配體去打（降解）靶標(biāo)蛋白，如果選擇的E3連接酶在正常組織中不表達，就等于沒有“子彈”（E3連接酶），即使有“槍”（PROTAC）存在，正常組織中與腫瘤組織類似的靶標(biāo)蛋白也不會被降解，從而降低PROTAC可能引起的毒副作用。

因此，對不同E3連接酶的應(yīng)用研究和對E3連接酶配體的開發(fā)，將促進PROTA領(lǐng)域的發(fā)展，達到疾病類型特異、組織特異和安全性特異的目的，最終可將大部分“不可成藥”的靶點，變成可成藥的靶點。

楊光博士：首先要有足夠的資金支持，要將學(xué)術(shù)界的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成工業(yè)界的應(yīng)用，需要大量的資源進行驗證。奧瑞藥業(yè)經(jīng)過不懈的努力，在研發(fā)新型組織特異E3連接酶上投入了大量的資源并建立了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的E3連接酶平臺。目前我們找到了幾個在癌組織中高表達的E3連接酶，同時我們也找到了它的一些具有成藥性的配體，完成了體外體內(nèi)概念驗證實驗。我們計劃利用這個平臺，研發(fā)出更多的FIC抗腫瘤分子，為解決當(dāng)前很多未被滿足的臨床需求做出貢獻。

楊光博士：由于癌組織的異質(zhì)性，配合分子診斷學(xué)，聯(lián)合用藥是大家公認(rèn)的抗癌治療方向。根據(jù)PROTAC的作用機制，聯(lián)合基于T細胞治療，有可能將癌細胞徹底清除，但挑戰(zhàn)絕對是巨大的，也可能帶來前所未有的變革。我們非常關(guān)注聯(lián)合用藥以徹底治愈癌癥方向。

楊光博士：事實上，奧瑞藥業(yè)從一開始就布局了PROTAC差異化研發(fā)方向。公司的宗旨不是為了實現(xiàn)差異化而差異化，我們更聚焦于通過解決未被滿足的臨床需求來實現(xiàn)差異化。

當(dāng)我們進入PROTAC制藥領(lǐng)域時，就關(guān)注到用于PROTAC技術(shù)的E3連接酶種類的局限性，僅僅只有三到四種常用于PROTAC技術(shù)的E3連接酶遠遠無法滿足該領(lǐng)域的需求。奧瑞藥業(yè)通過聚焦于選擇組織特異的E3連接酶來研發(fā)更有效、更安全和更特異的PROTAC分子，來實現(xiàn)未被滿足的臨床需求。目前這也是頭部研發(fā)PROTAC公司的關(guān)注點。

楊光博士：首先，要感謝我們Pre-A輪增資的投資方通德資本、恩然資本、銳合資本和苑東制藥，在我們最需要資金推進PROTAC研發(fā)的時侯，他們給予了奧瑞充分的信任與支持，及時注入了資金，得以把我們的管線做得更加扎實順利。

在目前資本寒冬的環(huán)境中，有危機并不是件壞事，畢竟危機通常是由“危（險）”和“機（遇）”組成的。從十多年前中國生物醫(yī)藥的蹣跚起步，走到今天的萬馬齊奔，長期向好的發(fā)展局面已不可逆轉(zhuǎn)，在目前理性回歸的過程中，全行業(yè)都在摒棄浮躁、踏踏實實做科學(xué)創(chuàng)新，堅持為患者和臨床需求服務(wù)，接受市場的考驗。千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金，寒冬過后一定會是一個更加明媚的春天。奧瑞藥業(yè)將會更聚焦地夯實公司對新型E3連接酶的理解和應(yīng)用，把主要精力放在前期研發(fā)項目的里程碑推進上，練好內(nèi)功，蓄勢待發(fā)，靜待春天的到來。

我們幾位創(chuàng)始人過去的經(jīng)歷和經(jīng)驗告訴我們，只有堅持創(chuàng)新才能保證企業(yè)的可持續(xù)性發(fā)展，急功近利是很難做出有市場競爭力產(chǎn)品的。當(dāng)然，這也需要資本市場的理解和耐心，我們有幸找到了目前的投資方，他們與我們的理念是一致的。

楊光博士：目前我們的管線進展比較順利，首先我們是專注PROTAC在癌癥領(lǐng)域的研究，還有很多工作要做。從公司的創(chuàng)始人背景出發(fā)，我們會更加關(guān)注PROTAC的生物學(xué)意義，也有信心和能力在PROTAC成藥性研發(fā)上做出我們的貢獻。我們也會與目前日趨成熟的以AI技術(shù)為基礎(chǔ)的公司開展合作，加速對PROTAC新藥研發(fā)的進程。

另外，當(dāng)年我在諾華、羅氏和強生都從事過抗病毒藥物研發(fā)，一直在為研發(fā)治愈乙肝的藥物而努力。奧瑞在探索PROTAC技術(shù)過程中，正在嘗試PROTAC技術(shù)用于抗乙肝病毒藥物研發(fā)，未來還有可能拓展到HIV領(lǐng)域，達到治愈引起慢性病的病毒感染。

楊光博士：我們希望在今后的半年多時間把各條管線推進到PCC階段，獲得更多更好的數(shù)據(jù)，預(yù)計在今年年底進行A輪融資，進一步夯實現(xiàn)有管線，現(xiàn)在也有不少投資人和我們聯(lián)系，在此謝謝你們的關(guān)愛，期待我們下一輪能夠有機會合作。

楊光博士：在可預(yù)見的五年之內(nèi)，奧瑞藥業(yè)的定位為一個有創(chuàng)新，有活力的生物技術(shù)公司。我們會始終堅持創(chuàng)新，專注于未被滿足的臨床需求，希望奧瑞藥業(yè)腳踏實地的發(fā)展壯大，逐步豐富研發(fā)管線，逐步擴展疾病領(lǐng)域，為治愈疾病做出不懈努力，最終服務(wù)于患者。